Reacciones alérgicas mediadas por vacunación frente a COVID-19

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  Composición de la vacuna frente a COVID-19. Excipientes con capacidad potencial de disparar una respuesta alérgica a la vacuna

En los últimos días no dejan de aparecer comentarios e informaciones relacionadas con las reacciones adversas de las vacunas contra el coronavirus, el peligro de la administración de material genético del virus, sus potenciales efectos perjudiciales a largo plazo, y un largo etcétera de mensajes de todo tipo, no todos ellos con demasiados fundamentos científicos. Los típicos efectos adversos, entre los que se pueden incluir dolor local, mareo, cefaleas, malestar, etc, ya han sido descritos en los ensayos clínicos, por cierto, con baja repercusión, y ninguno se sale de los efectos descritos en cualquier medicamento o vacuna. Sin embargo, posiblemente la reacción adversa con más consistencia científica, sea la producida como consecuencia de una reacción alérgica. Y digo la que tiene más fundamento, no por frecuente o relacionada con el virus, sino porque, a día de hoy, es la que más explicación científica tiene.

Las vacunas de Pfizer y Moderna consisten en cadenas de RNA mensajero del virus, que forma parte de la sustancia activa de la vacuna, encerradas en una diminuta cápsula de naturaleza lipídica (nanopartícula lipídica). Esta nanopartícula confiere al RNA cierta protección a la degradación, facilita su transporte y estimula la activación de la respuesta inmunológica. Las nanopartículas lipídicas de las dos compañías difieren levemente en la composición, pero básicamente, ambas están formadas por lípidos inactivos sintéticos. Ambas vacunas tienen en común dos compuestos, el polietilenglicol y el colesterol. Además, las dos contienen sacarosa y solución salina que le confiere un carácter líquido, imprescindible para la administración. La vacuna de Oxford tiene una naturaleza levemente diferente, basada en partículas víricas, y entre sus excipientes contiene polisorbato-80, un compuesto estabilizante que se usa en la mayoría de otras vacunas.

Son precisamente el polietilenglicol y el polisorbato-80 los dos compuestos que pueden ser responsables de las reacciones adversas alérgicas a las vacunas, y no aquellos compuestos relacionados con el virus (partículas o el RNA). El polietilenglicol y diferentes tipos de polisorbatos se usan en la fabricación de lociones, cremas y de otros numerosos medicamentos disponibles para muchas enfermedades. Su capacidad de producir reacciones en pacientes alérgicos está claramente demostrada, aunque la prevalencia es realmente baja. Estudios previos han confirmado cómo ambos compuestos son capaces de producir respuesta inmunitaria no relacionada con la respuesta alérgica (IgG e IgM), pero es precisamente en los pacientes alérgicos a estos compuestos, donde se ha detectado IgE específica frente a ellos (respuesta alérgica).

El polietilenglicol y LOS polisorbatoS son los únicos excipientes que hasta el momento se han identificado como potenciales agentes alergénicos presentes en las vacunas frente al coronavirus. los pacientes alérgicos a estas sustancias, o a otras que formen parte de la composición de la vacuna, deberíaN evitar la vacunación.

Estos resultados son realmente importantes porque, por un lado ponen de manifiesto que pacientes no alérgicos no tienen por qué experimentar este tipo de reacciones, pero además, evidencian que no cualquier paciente alérgico, o los pacientes con alergias graves cómo las alimentarias o a venenos, deben evitar la vacunación frente al coronavirus. Únicamente los pacientes diagnosticados por sufrir reacciones alérgicas mediadas por polietilenglicol, polisorbatos u otros componentes que formen parte de los excipientes de las vacunas, deberían evitar la vacunación.

Alergia pasados los 60 años

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El concepto de “marcha atópica” surgió hace ya más de 20 años cuando se estableció la relación existente entre la aparición de dermatitis atópica en lactantes o bebés y cómo estos, en los años siguientes, desarrollaban alergia alimentaria y posteriormente rinitis alérgica y en muchos casos asma. Desde entonces, el concepto de la prevención de la marcha atópica está vigente. Diferentes alternativas, consistentes en el tratamiento de la piel afectada con cremas y emolientes, más el posterior tratamiento con inmunoterapia, son a día de hoy herramientas en pleno uso, si bien otros tratamientos basados en productos biológicos, aparecen en el horizonte cercano. Y es que desde que, hace poco más de un año, se identificó que los pacientes alérgicos a cacahuete se sensibilizaban a través de la piel, el número de estudios en este campo no ha dejado de aumentar.

Todos los estudios y las observaciones clínicas indicaban que a partir de los 40-50 años la alergia empezaba a remitir e incluso desaparecía en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, este paradigma empezó a cambiar hace unos años y, hoy día, los alergólogos reciben nuevas oleadas de pacientes camino de la tercera edad. Se ha calculado que en 2040, y en países industrializados, las personas mayores representarán más del 25% de la población y hoy en día ya se estima que la prevalencia de pacientes alérgicos mayores de 60 años se incrementará del 5% actual al 10%. Y todo esto a pesar de que se ha demostrado que las personas mayores de 60 años presentan niveles de IgE (la inmunoglobulina relacionada con todos los procesos alérgicos) significativamente más bajos que la población más joven. Sin embargo, estos datos hay que tomarlos con precaución. Un estudio reciente demostró diferencias importantes en los niveles de IgE específica a los alérgenos para diferentes grupos de edad. El envejecimiento lleva asociada una menor producción de IgE específica pero un aumento de los niveles de IgE totales. Este es un punto que sigue sin esclarecerse, así como las consecuencias que esto tiene en la sintomatología.

Entre las causas del incremento de la prevalencia de alergia en la población de edad avanzada se encuentran dos factores principales. Por un lado, los factores intrínsecos, entre los que destacan las características genéticas y epigenéticas del individuo así cómo el proceso de inmunosenescencia y por otro lado, los factores externos como posibles enfermedades, contaminación, presencia de alérgenos, etc.

Centrémonos en los factores intrínsecos, puesto que los extrínsecos son mucho más conocidos y afectan por igual al total de la población, dependiendo de la zona donde habitan. Sin duda, el envejecimiento produce cambios importantes en el organismo, tanto a nivel molecular cómo celular. En particular, el sistema inmune se ve notablemente afectado por el envejecimiento, pudiendo dar lugar a desbalanceamientos linfocitarios y a un grado de inflamación crónica leve que empuja al sistema inmune hacia una respuesta permanente de tipo Th2, con las consecuencias que esto tiene para la salud inmunológica. En cierta medida esto está influenciado por la presencia de radicales libres en el medio que incrementan los procesos inflamatorios y neuro-degenerativos. Por otro lado se producen alteraciones importantes en la permeabilidad de las mucosas, tanto intestinal cómo respiratoria lo que conduce a un incremento en la capacidad de absorción de alérgenos y una alteración de la respuesta inmune con inflamación local y deterioro de la función. Por ultimo, el envejecimiento de la piel también parece ser clave en el desarrollo de alergias. La falta de hidratación, y en consecuencia, de la alteración en la integridad de la barrera reducen notablemente el efecto protector de ésta, lo que puede facilitar la penetración de alérgenos e inducir nuevas sensibilizaciones.

En resumen, no resulta ya extraño encontrarnos con personas de más de 60 años debutantes por primera vez con sintomatología alérgica. Las causas pueden ser numerosas, pero parecen estar asociadas principalmente al envejecimiento del sistema inmune y, por supuesto, a los factores extrínsecos ligados al estilo de vida occidental. Sin embargo, podría resultar interesante conocer cómo ha sido la vida inmunológica de estos pacientes que debutan como alérgicos a estas edades y si a lo largo de su vida presentaron una sensibilización asintomática.

Biológicos: alternativa, sustitutos o complemento de la inmunoterapia con alérgenos

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¿Qué son?

Los agentes biológicos, o también llamados modificadores de la respuesta biológica son, como su nombre indica, moléculas de origen biológico y generalmente de naturaleza proteica. Tienen su origen en cualquiera de los compuestos biológicos sobre los que pueden interferir. Su papel cómo fármacos radica en que atacan a los componentes específicos de la respuesta del sistema inmunológico que contribuyen a la enfermedad mientras que preservan las funciones inmunológicas necesarias, dejándolas intactas. Estos moduladores biológicos engloban los anticuerpos monoclonales, inhibidores de citoquinas, bloqueantes de receptores y los receptores de fusión.

Existen diferentes tipos de productos biológicos: 1) pueden ser moléculas como a las originales del sistema inmune, pero con alguna pequeña mutación de modo que tienen  algún pequeño cambio en su estructura y así pueden bloquear los receptores que reconocen la molécula original y corrigen alguna enfermedad. Es lo que vamos a denominar mutágenos. 2) En otras ocasiones los biológicos son anticuerpos que bloquean, inactivan o eliminan la molécula biológica natural del organismo y que es causante de la enfermedad o de exacerbar los síntomas. Son los llamados anticuerpos monoclonales. 3) Finalmente, los biológicos también se están fabricando como productos que contienen una o varias regiones activas de las moléculas naturales para potenciar la acción o inducir una respuesta que el organismo no es capaz de generar. Son lo que yo voy a llamar, moléculas miméticas y que pueden ser usadas en vacunas o en inmunoterapia.

Los biológicos están suponiendo una auténtica revolución en la farmacología moderna ya que están demostrando muy buenos resultados terapéuticos en enfermedades complejas donde intervienen numerosos factores y para las que no se han encontrado fármacos químicos. Hoy en día, las Agencias Regulatorias revisan y aprueban numerosas moléculas de este estilo cada año y su número va en aumento. La más reciente de éstas ha sido una anti-Il-5 para el tratamiento del asma (mepolizumab), aprobada a finales de 2015 por la FDA y la EMA, pero de camino hay muchas más

¿Se pueden usar para el tratamiento de las alergias?

El desarrollo de los biológicos se inició para el tratamiento de enfermedades tan conocidas como la artritis reumatoide o el lupus por ejemplo, pero en los últimos años ha habido un crecimiento exponencial de la investigación de este tipo de moléculas para el tratamiento del asma y las enfermedades respiratorias, y por consiguiente, de las enfermedades relacionadas con la alergia.

En este sentido, el primer biológico en ser desarrollado exclusivamente para las enfermedades relacionadas con la alergia fue el omalizumab, un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 recombinante y humanizado con capacidad de reducir los niveles de IgE y cuya utilización para el  tratamiento del asma en pacientes alérgicos está dando excelentes resultados. Recientemente su uso ha empezado a extenderse para la dermatitis atópica y en la actualidad está en fase de investigación para las alergias alimentarias. Estudios con otros productos de este estilo, como el reciente mencionado mepolizumab están hoy en día en marcha con resultados prometedores.

¿Sustitutos o potenciadores?

Realmente es pronto para responderlo hoy, pero sin duda han venido para quedarse y están ayudando a tratar a pacientes con asma severa no controlada. Por otro lado, ya se ha empezado a trabajar con este tipo de productos en alergia alimentaria y ya con un objetivo claro de potenciar las vías inmunológicas correctoras.

La alternativa de las combinaciones entre biológicos (con capacidad para reducir síntomas y corregir las rutas patológicas), junto con el uso de la inmunoterapia convencional, que sea la responsable de inducir la tolerancia a los alérgenos, es una opción que a día de hoy suena muy interesante pero que no ha empezado a trabajarse en profundidad. Sí se han iniciado ciertos estudios prometedores pero falta revestirlos de carácter científicos y demostrar su utilidad. La opción está abierta. Lo que llamamos moléculas miméticas abarcaría hoy los conocidos alérgenos recombinantes, cuya clave puede estar en ser ellos mismos capaces de estimular esa respuesta inmune de tolerancia.

¿Y desde el punto de vista de la seguridad?

El principal problema de los biológicos radica en la inmunogenicidad y la alergenicidad. El propio organismo puede fabricar anticuerpos de defensa contra los biológicos, de manera que estos se inutilizan una vez administrados. También se han descrito ya  reacciones alérgicas frente a ellos, lo que obliga a suspender su uso.

¿Y en resumen?

En resumen podemos decir que los biológicos ya juegan un papel importante en el tratamiento de la enfermedad alérgica, atenuando los efectos y mejorando sustancialmente la calidad de vida. Nuevos productos están en desarrollo y nuevas  aplicaciones están siendo objeto de estudio. Pero el gran desafío que tienen por delante es poder realmente curar o inducir esa tolerancia necesaria a los alérgenos. Si serán sólo los biológicos o los extractos alergénicos combinados con estos está por ver. Sin duda, no perdamos de vista esto.

El paciente alérgico, ¿nace o se hace?

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En diferentes publicaciones de divulgación general, encontramos que la alergia tiene mucho que ver con factores externos tales como la polución, el ambiente, el tabaco, la higiene, etc. Pero claro, prácticamente el 100% de la población occidental estamos expuestos a estos factores, y sin embargo, sólo un 20% de la población, aproximadamente, es alérgica. Luego, podríamos intuir que lo que realmente hacen estos factores es exacerbar la alergia. Si continuamos con una revisión más en profundidad de escritos de divulgación científica, encontramos que entre las causas de la alergia aparece la exposición a las fuentes alergénicas y a los alérgenos tales como ácaros, pólenes, alimentos, etc. Una vez más, podemos decir que la mayoría estamos expuestos a todos estos alérgenos en mayor o menor medida. Sin embargo, siempre hay individuos sometidos a cargas de alérgenos similares, pero sólo unos cuantos son alérgicos. Hasta aquí tampoco descubrimos nada nuevo ya que Thommen ya decía esto en 1931. Por último, si revisamos esta literatura científica más especializada, encontramos que también, entre las causas de la alergia, están la predisposición genética, el microbioma, el perfil inmunológico, la exposición uterina o incluso la raza.  Todos estos factores complican un poco más la situación porque hacen cuestionar que podamos confirmar tan categóricamente que el alérgico se hace dependiendo de la exposición.

Indaguemos ahora un poco más en las fuentes alergénicas. ¿Qué hace que una proteína se convierta en alérgeno? Se han barajado muchas teorías, pero seguimos sin encontrar el factor determinante  común. La actividad proteolítica, la solubilidad en medio acuoso, el tamaño molecular y alguna más. Pero claro, tanto alérgicos como no alérgicos estamos expuestos a las mismas condiciones.

Pues yo realmente no tengo tan claro que el paciente se haga alérgico, sino que más bien pienso que realmente el paciente nace alérgico o tiene la base para ello. Esto es, un individuo lleva en su impronta genética una información que induce a su sistema inmune a reaccionar agresivamente frente a lo que otros individuos no reaccionan. Adicionalmente, estos individuos tienen la capacidad de convertir ciertas proteínas en alérgenos, ya que su sistema inmune las procesa de una forma específica, de manera que inducen una desviación de la respuesta inmune hacia un tipo Th2, mientras que en los individuos no alérgicos prima la respuesta Th1. Y si, además, el propio organismo está predispuesto a albergar un determinado microbioma que potencie esta respuesta Th2, bien porque genéticamente alberga o favorece este tipo de microorganismos simbiontes, bien porque al nacer o en las primeras etapas de la vida se le induce un microbioma de este estilo, pues parece que los individuos alérgicos lo son desde que nacen, o incluso empiezan a serlo en el útero de su madre. Pero es que además no debemos olvidar que un niño de ambos padres alérgicos tiene una probabilidad altísima de ser alérgico.

Indaguemos un poco más en la epigenética. El ambiente modula la respuesta inmunológica, al igual que otras muchas características biológicas del hombre y claro que modula la respuesta alérgica. Se ha visto que cuando se separa a hermanos gemelos que comparten los genes y se les expone a diferentes ambientes,  uno desarrolla alergia y otro no. Luego, ambos portan la información genética de ser alérgicos, y por supuesto el ambiente desvía o no hacia la aparición de los brotes.

Por último, hablemos brevemente de la “marcha alérgica”. Es perfectamente normal predecir cómo un niño recién nacido, en un ambiente de cultura occidental (hipótesis de la higiene), con ambos padres alérgicos y que en los primeros años de edad empieza sufriendo brotes de dermatitis atópica y eczema, y de alergia a alimentos como la leche y huevo, podrá desarrollar en la infancia síntomas clínicos a las fuentes alergénicas a las que se exponga en la vida, sufrir brotes más o menos agudos de dermatitis y terminar desarrollando asma. Pero es que además, si a estos niños se les hace un estudio de reactividad a IgE frente a alérgenos, encontramos que tiene una sensibilización importante a muchos de ellos, aunque de momento no sea alérgico. ¿El por qué de esto? Tal vez porque los anticuerpos no se fijan a mastocitos.

Bien, pues considerando todo esto, me planteo que no es tan descabellado postular que la alergia es una enfermedad crónica con la que se nace, promovida por la genética o por el microbioma que tenemos/generamos al nacer o en etapas previas. Como consecuencia de esto, el sistema inmune, de forma errónea, convierte en alérgenos ciertas proteínas con las que se pone en contacto y responde agresivamente frente a ellas. Y todos los brotes, tanto de eczemas puntuales en determinadas épocas del año y en típicas regiones del cuerpo, episodios largos de hipersensibilidad a alimentos, que luego remiten espontáneamente, aparición de síntomas típicamente alérgicos cómo rinoconjuntivitis, etc, no son más que brotes agudos de la enfermedad, que en unos casos remiten y en otros aparecen con más o menos severidad y periodicidad en el tiempo. Y en muchos casos, estos niveles de IgE no terminan de desaparecer nunca aunque el paciente esté asintomático. Y la manifestación y fase más grave de esta enfermedad podemos decir que es ya el asma crónico, donde difícilmente el proceso tiene marcha atrás.

Alergia y evolución

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Está datado que el que conocemos cómo Homo sapiens arcaico apareció en la Tierra hace aproximadamente 600.000 años. Evidentemente todo ha cambiado radicalmente desde entonces, pero si observamos un poco nuestra propia evolución, realmente podemos afirmar que, aunque nuestra existencia cómo seres inteligentes tiene más de medio millón de años de evolución, lo que podríamos conocer cómo hombre urbanita, data de hace apenas 10.000 años en la ciudad cananea de Jericó. Esto supone que realmente llevamos una mínima parte de nuestra existencia fuera del ambiente natural al que pertenecemos. A esto hay que añadirle que procedemos de organismos más primitivos de los que fuimos heredando nuestras funciones biológicas.

Y, cómo no, uno de nuestros más desconocidos sistemas biológicos es el sistema inmune. Todos los organismos vivos han desarrollado sistemas más o menos complejos para defenderse de las agresiones exteriores. Dichos sistemas van desde las más simples barreras de defensa de organismos unicelulares, pluricelulares o plantas, pasando por el sencillo sistema inmune innato de los invertebrados, hasta nuestro complejo sistema inmune adquirido que, entre otras cosas, nos permite recordar frente a qué organismos externos nos hemos expuesto. Pues todo este sistema de protección frente a las agresiones externas, que lleva grabado en nuestros genes miles de años, es el que la vida moderna occidental apenas necesita, gracias a todo el apoyo preventivo que damos a nuestro cuerpo con nuestra inteligencia, y el cual se encuentra totalmente despistado.

Pero si la evolución nos ha dotado de un magnífico sistema de defensa natural, hay que tener en cuenta que muchos organismos han evolucionado a la vez con nosotros, y en concreto, todas esas especies de parásitos a los que más o menos teníamos controlados para poder convivir en armonía. Recordemos que el principio de cualquier parásito no es matar a su hospedador, sino vivir de él, ya que si acaba con su vida, el parásito también perecerá. Cómo contaba Richard Dawkins en su libro, “El gen egoísta”, el objetivo de todos los organismos es transmitir sus genes a la descendencia. Lo llevamos impreso en nuestros genes y es, a día de hoy, la base de la vida y de la evolución de las especies.

Y saco a colación el tema de los parásitos porque, realmente, está relacionado en gran parte con una de las enfermedades del siglo XXI, la Alergia. La vida moderna, la prevención, medicamentos, higiene, etc nos han privado de compartir nuestras vidas con estos seres que vivían a nuestra costa en nuestro cuerpo. Para ello, los humanos habíamos dedicado una parte de nuestro sistema inmune a mantenerlos a raya, de modo que el organismo estaba en permanente lucha para controlarlos, y ellos en permanente lucha por esquivar nuestras defensas. Hagamos el cálculo de los años: más de 600.000 años de cohabitación. Nuestro sistema inmune incluso llegó a dedicar una parte exclusiva a protegerse de esta agresión, y éstas era las células Th2 y la producción de anticuerpos tipo E (IgE). Y mira por donde, que precisamente estas células Th2 y las IgE son las responsables de todos estos mecanismos alérgicos que sufrimos.

El caso es que, en los últimos años, parece abrirse una expectativa a manejar las enfermedades alérgicas tratando de conocer cómo hacían los parásitos para sobrevivir. Estudios recientes demuestran que aquellos individuos con parasitemias no presentan alergia (o en tasas muy reducidas), muy posiblemente debido a que el organismo está en su “estado natural” como desde hace miles de años, y no tiene porqué dedicarse a sospechar de inocuos granos de polen o pequeños ácaros inofensivos que se cuelan en nuestras mucosas. Se sabe con seguridad que los parásitos son capaces de producir sustancias inmunosupresoras o inmunoreguladoras que hacen que el organismo se defienda pero no sea capaz de acabar con ellos. Muy posiblemente, la respuesta de cómo poder curar nuestras alergias pasa por conocer cómo los parásitos han sido capaces de esquivar e inmunoregular nuestro especializado sistema inmune adquirido y qué compuestos han sido capaces de diseñar y así conseguir que sus genes nos acompañen desde hace miles de años.

Como puedo saber si soy alérgico

Cualquiera ha escuchado alguna vez, o incluso lo decimos con frecuencia, soy alérgico a tal o cual cosa, por el simple hecho de sentarnos mal, producirnos una mínima irritación, un pequeño picor de ojos o incluso, no gustarnos una determinada comida. Y aunque el fondo de la alergia es una reacción adversa frente a una sustancia, que a priori no debería resultarnos nociva, en términos generales, el concepto de alergia debe ir asociado a estar mediado por un tipo de proteínas, y más concreto anticuerpos, que todos desarrollamos y que es conocida como IgE. En su origen, la IgE fue “diseñada” para protegernos frente a parásitos, y hoy se ha convertido en el principal marcador de alergia. Por lo tanto, la asociación síntomas con presencia de IgE específica a ese determinado producto, es lo que conocemos como alergia, y por lo tanto, es lo que nos sirve como marcador para diagnosticar la enfermedad.

La primera prueba diagnóstica para conocer si la presencia o no de IgE es la conocida como “prick test”.  Este método consiste en colocar en la piel una gota del producto al que se sospecha que podemos ser alérgicos y ponerlo en contacto con las capas inferiores de la piel. Si estamos sensibilizados al producto en cuestión, éste reaccionará con la IgE y entonces hará que un tipo de células conocidas como mastocitos, liberen sustancias, principalmente histamina, que darán lugar al enrojecimiento y picor del área, confirmando la presencia de IgE específica. En caso negativo, el producto pasará inadvertido. En el caso de pólenes, ácaros o epitelios, este tipo de prueba es muy fiable y da buenos resultados, en cambio, con alimentos u otros productos peor caracterizados, muchas veces es recomendable trabajar directamente con el alimento sospechoso.

Una vez confirmada la prueba mediante el prick test, el siguiente paso sería conocer los niveles y confirmar la presencia de IgE en suero. Para ello, se toma una muestra de sangre, de donde se obtiene el suero, y se enfrenta a la sustancia o extracto alergénico en estudio. Existen diferentes métodos para determinar la presencia/ausencia de IgE pero en todos los casos lo que obtenemos es un valor cuantitativo de la misma. Aunque los niveles no se relacionan con la gravedad de los síntomas que podemos tener, la presencia de IgE sirve con diagnóstico claro del producto frente al que reaccionamos.

Hasta hace poco tiempo, la prueba para ver si éramos o no alérgicos se basaba en hacer las pruebas con los agentes causantes completos, pero cada día cobra más importancia el estudiar qué partes específicas son las responsables. Esto es, para confirmar si éramos alérgicos a un tipo de polen, se preparaba un extracto del polen en cuestión y se veía la IgE específica del paciente. En cambio, hoy se tiende a ver qué proteínas del polen son las responsables, y no el polen en general. Esto es lo que hoy se llama diagnóstico por componentes.

En definitiva, la presencia de IgE específica frente a un compuesto en cuestión es uno de los principales marcadores de sensibilización. Si a esta determinación le añadimos la asociación con una historia clínica y otras pruebas complementarias que se pueden hacer en el paciente, esto nos lleva a diagnosticar correctamente si somos alérgicos o no a un agente determinado.