COVID-19: la ciencia detrás de las alternativas terapéuticas

El 14 de Mayo de 1776, el inglés Jenner inyectaba el primer esbozo de vacuna a un niño sano de 8 años, para combatir la temible viruela que asolaba en aquella época a la población europea y americana.  Pocos años después, en 1803, el español Balmis se embarcaba en la primera vacunación masiva de la historia alrededor del mundo. El objetivo era vacunar a todos los ciudadanos que habitaban el imperio español de América y Asia frente a la viruela, y terminaron vacunando, incluso, a los pueblos cercanos que se autodeclaraban enemigos del imperio. Desde entonces, la vacunación se ha convertido en una potente herramienta de prevención de enfermedades que ha cambiado la historia de la humanidad.

Hoy nos enfrentamos a una tragedia de consecuencias mundiales. El SARS-CoV-2, popularmente conocido por coronavirus y causante de COVID-19 es posiblemente la mayor pandemia mundial conocida hasta ahora. La pandemia no sólo ha alterado ya nuestro ritmo normal de vida, sino que además ya está teniendo repercusiones mundiales que modificarán el futuro de la humanidad, muchas de ellas inciertas a día de hoy.  

Copiado de https://www.linkedin.com/pulse/coronavirus-computing-opening-motion-sars-cov-2-spike-dmitriy-marin

Pero centrémonos en lo que me concierne y en el campo que más conozco, que es el científico. En estos últimos días he leído decenas de trabajos y publicaciones con las experiencias de quienes están trabajando en primera línea para atajar el desastre de la enfermedad. Investigadores, epidemiólogos, médicos, matemáticos de todo el mundo están publicando numerosos trabajos para aportar su granito de arena. Yo me he centrado exclusivamente en aquellas publicaciones que llevan un aval científico. Mi objetivo es recoger de forma muy breve todo esto y especular sobre qué tratamientos podríamos plantearnos para combatir el COVID-19. Lamentablemente no he trabajado nunca en el sector de los virus, con lo que mi conocimiento es limitado en este sector, pero sí en vacunas e inmunoterapia durante más de 20 años. Reconozco mis limitaciones en enfermedades infecciosas, en farmacología, en epidemiología y en muchas cosas más, por lo que todo lo que exprese a continuación no es más que una tormenta de ideas que debería ser contrastada con expertos de todas las disciplinas.  

Para empezar, me atrevo a decir que ahora mismo no necesitamos una vacuna, ya no estamos a tiempo. No necesitamos un método de prevenir el contagio de la enfermedad de inmediato. Esto teníamos que haberlo pensado antes. La crisis del SARS-CoV, hace más de 15 años nos avisó, pero sólo hubo una demanda temporal, ceñida al período de duración del brote. Más aun, el porcentaje de la población afectada fue limitado y se pudo controlar con fármacos. Hoy se sabe que la región infectiva del SARS-CoV-2 tiene un 92,2% de homología con la de SARS-CoV. Muy posiblemente, si en aquel momento se hubiera reaccionado, podríamos disponer de una vacuna y haber realizado vacunaciones masivas, que aunque no fuese eficaz al 100%, podría haber dado resultados y evitado la pandemia. ¿Significa esto que no tenemos que desarrollar una vacuna? Definitivamente es necesario desarrollarla. Ya hay prototipos en marcha que llegarán en poco más de un año. Ahora es el momento de la cabeza fría, no trabajar con la emoción de la situación que ahora vivimos. No es necesaria una vacuna para controlar el COVID-19. Cientos de pequeñas compañías se han lanzado a secuenciar y buscar una región del SARS-CoV-2. Recibo a diario decenas de propuestas y anuncios de empresa que dan soporte científico-técnico que empieza por: Nuestra tecnología ayuda a trabajar contra el COVID-19, o, nuestras plataformas esperaban al COVID-19. Si nos enfocamos en eso, tendremos la misma justificación que ocurrió con el SARS-CoV para no llegar a término con la vacuna.  Las vacunas que estén en marcha deben tener en cuenta las regiones infectivas de los coronavirus, y no del SARS-CoV-2 exclusivamente. Hay que buscar regiones comunes de diferentes coronavirus, identificar proteínas claves del virus y fabricar vacunas de más amplio espectro que, gracias a reactividad cruzada, puedan atenuar y controlar brotes futuros de un SARS-CoV-3, 4 ó 5. Igual que tenemos biobancos de numerosos tejidos biológicos, tal vez la OMS y otros organismos mundiales debería plantearse políticas de bancos de vacunas.

No es el momento de las vacunas. Ya llegamos tarde. Es el momento de sentarse a desarrollar vacunas para el coronavirus en general, que puedaN atenuar posibles brotes de nuevas variantes víricas

¿Y qué pasa con el tratamiento? Las enfermedades víricas raramente se tratan con éxito con un único fármaco. La alternativa son los cócteles de varias sustancias que bloqueen la progresión del virus desde diferentes frentes. Brevemente, hoy se conoce que SARS-CoV-2 se une al receptor de la célula humana ACE2 a través de la protuberancia que le da el nombre de coronavirus, donde se sitúa la proteína S. Tras este anclaje, el virus infecta a la célula con su cadena de RNA. Ya tenemos 3 puntos estratégicos: la proteína S del virus, el receptor ACE2 y todo el mecanismo necesario para replicar el RNA del virus, los conocidos retrovirales. Pero además, el virus está formado por una cápside proteica (además de la S, están las proteínas E y M), lo que le convierte en un objetivo estratégico de nuestro sistema inmune para producir frente a él una respuesta humoral a base de anticuerpos, y una respuesta celular a través de los conocidos linfocitos CD4+ y CD8+. El mecanismo inmunológico del virus ya ha sido identificado en un paciente que se ha curado de COVID-19. Por lo tanto, imitemos lo que ha hecho nuestro sistema inmune. A los 3 puntos estratégicos anteriores se nos une ahora el buscar anticuerpos de pacientes que hayan superado la enfermedad, y ser capaces de estimular la respuesta celular, bien con adyuvantes o bien con mediadores, como los interferones.

Estructura 360º de la protuberancia de SARS-CoV-2
Copiado de https://www.linkedin.com/pulse/coronavirus-computing-opening-motion-sars-cov-2-spike-dmitriy-marin

El tratamiento de las enfermedades víricas raramente se controla con un único fármaco. Por ello, conocer el funcionamiento del virus y de la enfermedad proporciona las pistas necesarias para entender por dónde se puede abordar su eliminación

Se nos abre un abanico de posibilidades donde los pacientes agudos podrían ser tratados mediante inmunización pasiva, a base de transfusiones que contengan anticuerpos neutralizantes de individuos que hayan superado la enfermedad. Más aún, estas transfusiones pueden activarse con particular víricas o proteínas S recombinantes del virus que activen más aun la inmunización pasiva in vitro, de manera que el paciente que recibe la transfusión empiece a neutralizar el virus. Esto añadido a medidas combinadas de choque con retrovirales, bloqueantes o inhibidores del ACE2 que reduzcan el punto de unión del virus, y administrando estimulantes de la respuesta celular, como interferón, o incluso adyuvantes pueden ser una solución. Desde el punto de vista de seguridad del paciente es necesario estudiar si todo esto constituye “una bomba”, pero el tiempo apremia. Los modelos animales de COVID-19 no están perfeccionados aún al 100% por lo que los resultados que se obtengan de animales puede que no sean totalmente extrapolables al humano.

¿Es posible trabajar con todos los niveles de defensa a la vez? Aquí nos enfrentamos a otro problema mayor. Algunos de estos fármacos podrían no estar aprobados por las agencias reguladoras, pero más aún, no han demostrado eficacia clínica para la enfermedad. Sin embargo, nos enfrentamos a una pandemia sin procedentes y el uso compasivo para enfermos que pueden ser terminales parece una necesidad. Es necesario actuar rápido pero siempre bajo el paraguas de la responsabilidad y de proteger a todos los pacientes. Aquí no me cabe la mínima duda de que, desde su responsabilidad, todos están haciendo lo que está en sus manos.

Más que nunca se necesita un equipo que coordine la enfermedad, con visión estratégica, científica y conocimiento de a dónde queremos llegar. Es el momento de juntar diferentes disciplinas y pensar como una supermind que nos haga ver todos los puntos de vista. Es el momento de olvidarnos de intereses particulares. La vida de miles de personas está en riesgo. Hemos llegado tarde a salvar la de miles, no esperemos más. Y cada uno de esos, podemos ser nosotros…

Alergia, Epigenética y Microbioma. ¿Existen Tratamientos Alternativos?

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En muy poco tiempo, el microbioma se ha puesto en el centro de todas las miradas para explicar muchas de las enfermedades que nos afectan y de las que podríamos desarrollar en un futuro. Estamos asistiendo a una revolución en la forma de entender y explicarnos muchas enfermedades, pero, lo más significativo, es que empezamos a conectar múltiples factores que hasta hace no mucho, no se tenían en cuenta. Tengamos en cuenta el concepto epigenética en todo esto. La epigenética estudia los cambios que se producen en la expresión de nuestro genoma como consecuencia del ambiente donde nos movemos y a los factores a los que nos exponemos. ¿Qué significa esto? Significa que cada uno de nosotros, o las enfermedades que desarrollaremos, no son exclusivamente el resultado del material genético que portamos al nacer, sino que el ambiente está continuamente moldeándonos. Un claro ejemplo de todo esto es el hecho de que nuestra alimentación es capaz de modificar la composición de nuestro microbioma, y este interactúa con nuestro material genético (ambiente), que a su vez induce cambios en la activación y desactivación de determinados genes, que dan lugar a las características de cada persona. Al final, la famosa frase del filósofo alemán Feuerbach, “somos lo que comemos”, parece que estaba cargada de argumentos, aunque él la pronunciase en un contexto totalmente diferente.

Hoy en día son numerosos los estudios que demuestran la diferente composición del microbioma pulmonar entre pacientes con asma alérgico e individuos sanos, y cómo la presencia de determinados microorganismos pueden potenciar la respuesta alérgica. Hasta aquí parece explicable que la exacerbación de síntomas relacionados con el sistema respiratorio, cómo es el asma alérgico, tenga una estrecha relación con la composición del microbioma pulmonar o nasal.  Pero lo que pone en evidencia que tanto el microbioma cómo la alergia en general estén mucho más relacionadas con una respuesta inmune de todo organismo y que no se circunscribe a un único órgano, es el hecho de que el microbioma intestinal juegue un papel determinante en todo el metabolismo del individuo. La composición del microbioma desde las fases tempranas del desarrollo del individuo será un factor clave a la hora de dictar el proceso de maduración del sistema inmune y por lo tanto, del desarrollo de la enfermedad alérgica. Pero además, recientes estudios han puesto de manifiesto que pacientes alérgicos al polen presentan modificaciones epigenéticas tras tan sólo 3 horas de exposición al polen.

A día de hoy, la inmunoterapia con alérgenos, el tratamiento con fármacos y los nuevos productos que están introduciéndose, los biológicos, se presentan como la opción más evidente para el tratamiento de las alergias. Sin embargo, cada vez más, la ciencia está apostando por compuestos basados en reforzar y restaurar el microbioma más idóneo para controlar muchas enfermedades. En este sentido, tanto los probióticos cómo los prebióticos y otro tipo de nutracéuticos, podrían jugar un papel fundamental en la prevención de la enfermedad alérgica. El camino está sin explorar.

En resumen, el apasionante mundo de la alergia y el proceso inmunológico asociado a la misma, sigue sin estar del todo explorado. Hemos avanzado extraordinariamente en la investigación del mecanismo inmunológico, en los tipos celulares, en el conocimiento de las fuentes alergénicas, los alérgenos y los extractos, e incluso conocemos mucho sobre los mecanismos que subyacen a la alergia, pero nos falta visualizar la enfermedad cómo un todo y encontrar su origen. Empezamos a vislumbrar como disciplinas tan nuevas cómo la epigenética y el microbioma tienen mucho que decir al respecto.

Biológicos: alternativa, sustitutos o complemento de la inmunoterapia con alérgenos

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¿Qué son?

Los agentes biológicos, o también llamados modificadores de la respuesta biológica son, como su nombre indica, moléculas de origen biológico y generalmente de naturaleza proteica. Tienen su origen en cualquiera de los compuestos biológicos sobre los que pueden interferir. Su papel cómo fármacos radica en que atacan a los componentes específicos de la respuesta del sistema inmunológico que contribuyen a la enfermedad mientras que preservan las funciones inmunológicas necesarias, dejándolas intactas. Estos moduladores biológicos engloban los anticuerpos monoclonales, inhibidores de citoquinas, bloqueantes de receptores y los receptores de fusión.

Existen diferentes tipos de productos biológicos: 1) pueden ser moléculas como a las originales del sistema inmune, pero con alguna pequeña mutación de modo que tienen  algún pequeño cambio en su estructura y así pueden bloquear los receptores que reconocen la molécula original y corrigen alguna enfermedad. Es lo que vamos a denominar mutágenos. 2) En otras ocasiones los biológicos son anticuerpos que bloquean, inactivan o eliminan la molécula biológica natural del organismo y que es causante de la enfermedad o de exacerbar los síntomas. Son los llamados anticuerpos monoclonales. 3) Finalmente, los biológicos también se están fabricando como productos que contienen una o varias regiones activas de las moléculas naturales para potenciar la acción o inducir una respuesta que el organismo no es capaz de generar. Son lo que yo voy a llamar, moléculas miméticas y que pueden ser usadas en vacunas o en inmunoterapia.

Los biológicos están suponiendo una auténtica revolución en la farmacología moderna ya que están demostrando muy buenos resultados terapéuticos en enfermedades complejas donde intervienen numerosos factores y para las que no se han encontrado fármacos químicos. Hoy en día, las Agencias Regulatorias revisan y aprueban numerosas moléculas de este estilo cada año y su número va en aumento. La más reciente de éstas ha sido una anti-Il-5 para el tratamiento del asma (mepolizumab), aprobada a finales de 2015 por la FDA y la EMA, pero de camino hay muchas más

¿Se pueden usar para el tratamiento de las alergias?

El desarrollo de los biológicos se inició para el tratamiento de enfermedades tan conocidas como la artritis reumatoide o el lupus por ejemplo, pero en los últimos años ha habido un crecimiento exponencial de la investigación de este tipo de moléculas para el tratamiento del asma y las enfermedades respiratorias, y por consiguiente, de las enfermedades relacionadas con la alergia.

En este sentido, el primer biológico en ser desarrollado exclusivamente para las enfermedades relacionadas con la alergia fue el omalizumab, un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 recombinante y humanizado con capacidad de reducir los niveles de IgE y cuya utilización para el  tratamiento del asma en pacientes alérgicos está dando excelentes resultados. Recientemente su uso ha empezado a extenderse para la dermatitis atópica y en la actualidad está en fase de investigación para las alergias alimentarias. Estudios con otros productos de este estilo, como el reciente mencionado mepolizumab están hoy en día en marcha con resultados prometedores.

¿Sustitutos o potenciadores?

Realmente es pronto para responderlo hoy, pero sin duda han venido para quedarse y están ayudando a tratar a pacientes con asma severa no controlada. Por otro lado, ya se ha empezado a trabajar con este tipo de productos en alergia alimentaria y ya con un objetivo claro de potenciar las vías inmunológicas correctoras.

La alternativa de las combinaciones entre biológicos (con capacidad para reducir síntomas y corregir las rutas patológicas), junto con el uso de la inmunoterapia convencional, que sea la responsable de inducir la tolerancia a los alérgenos, es una opción que a día de hoy suena muy interesante pero que no ha empezado a trabajarse en profundidad. Sí se han iniciado ciertos estudios prometedores pero falta revestirlos de carácter científicos y demostrar su utilidad. La opción está abierta. Lo que llamamos moléculas miméticas abarcaría hoy los conocidos alérgenos recombinantes, cuya clave puede estar en ser ellos mismos capaces de estimular esa respuesta inmune de tolerancia.

¿Y desde el punto de vista de la seguridad?

El principal problema de los biológicos radica en la inmunogenicidad y la alergenicidad. El propio organismo puede fabricar anticuerpos de defensa contra los biológicos, de manera que estos se inutilizan una vez administrados. También se han descrito ya  reacciones alérgicas frente a ellos, lo que obliga a suspender su uso.

¿Y en resumen?

En resumen podemos decir que los biológicos ya juegan un papel importante en el tratamiento de la enfermedad alérgica, atenuando los efectos y mejorando sustancialmente la calidad de vida. Nuevos productos están en desarrollo y nuevas  aplicaciones están siendo objeto de estudio. Pero el gran desafío que tienen por delante es poder realmente curar o inducir esa tolerancia necesaria a los alérgenos. Si serán sólo los biológicos o los extractos alergénicos combinados con estos está por ver. Sin duda, no perdamos de vista esto.

Medicina personalizada en la alergia

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El concepto “medicina personalizada” surgió hace ya algunos años, en parte como consecuencia del proyecto genoma, donde se pensó que conoceríamos exactamente cómo funciona nuestro organismo por el simple hecho de conocer la secuencia de nuestros genes, y en parte, cuando la ciencia experimental y la biología molecular empezaron a proporcionar datos que nos permitieron observar que no todos los pacientes responden exactamente a los mismos tratamientos. Adicionalmente, el entendimiento de los mecanismos moleculares de las enfermedades, el desarrollo del conocimiento del sistema inmunológico y el descubrimiento de biomarcadores específicos contribuyeron a potenciar aún más la personalización de la medicina. Posiblemente los pacientes oncológicos han sido el primer foco de atención en este sentido, pero hoy en día, con el desarrollo de los estudios sobre el microbioma, éste área parece extenderse mucho más.

¿Y la alergia? Pues realmente yo me atrevería a decir que el tratamiento y el diagnóstico de la alergia han sido desde sus inicios el paradigma de medicina personalizada. En mis 19 años de dedicación al mundo de la alergia y la vacunología, he diseñado y preparado decenas de tipos diferentes de vacunas y diagnósticos personalizados para muchos pacientes, a petición de alergólogos y pediatras. Y lo más satisfactorio es que en la mayoría de las ocasiones los resultados han sido realmente buenos.

Pero ¿qué es realmente el concepto de medicina personalizada en alergia?  Desde el origen de la inmunoterapia, el tratamiento de la alergia se realiza con vacunas alérgeno-específicas. Esto es, se administra al paciente un extracto compuesto por las proteínas de la fuente alergénica a la que está sensibilizado y que le causan una sintomatología más o menos severa. Esto ayuda al organismo a salir “de su propio error” y le enseña que los alérgenos que entran en su interior no son agentes nocivos contra los que deba defenderse. Digamos que las vacunas re-educan nuestro sistema inmune. Por lo tanto, el identificar qué tipo de alergia tiene un paciente determinado y ponerle un tratamiento específico con su nombre, bien sea con uno o varios extractos alergénicos es, sin duda, el máximo exponente de la personalización. En los últimos años aún se ha profundizado un poco más en todo esto con la utilización de herramientas de diagnóstico molecular, donde ya no se habla de una alergia general a toda la fuente alergénica (alérgico a gramíneas, alérgico a Cupressus, alérgico a ácaros). Hoy en día, y para muchos alérgenos, es posible decir que un paciente está sensibilizado a un número determinado de proteínas específicas de una misma fuente alergénica. Pero además podemos conocer a qué proteínas específicas. Por ejemplo, en los pacientes alérgicos a gramíneas, unos están sensibilizados a las proteínas 2, 4 y 6, y otros a las 1, 3, 5. Es decir, se plantean cientos de posibles combinaciones, y si esto lo aplicamos a pacientes polisensibilizados, el número de combinaciones es realmente elevado.

Y aquí viene el problema. Las técnicas de diagnóstico han ido muy por delante de las posibilidades de generar vacunas con estas proteínas específicas. A día de hoy es posible tener un conocimiento muy claro de los alérgenos a los que el paciente está sensibilizado, pero tiene que seguir vacunándose con un conjunto de proteínas, algunas de las cuales son las que le producen los síntomas, y otras que no. Digamos que la personalización sigue existiendo, pero no hemos sido capaces de seguir profundizando en la personalización. Los alérgenos purificados y los alérgenos recombinantes esperan en la sombra su oportunidad, y, aunque en contadas ocasiones, ya existen algunas vacunas con un solo alérgeno. Otras por el contrario, siguen en los cajones esperando su turno. Sin duda, muchos estudios quedan aún por hacer para confirmar que dos o tres alérgenos por sí solos pueden tener el mismo efecto que el extracto completo y muchas decisiones están pendientes de tomarse. Sin embargo, no vamos a negar la gran contribución del diagnóstico molecular. Aunque aún no se fabriquen estas “vacunas ultraespecíficas”, hoy en día son una potente herramienta para seleccionar la vacuna más óptima.

¿Y el futuro? Pues aunque, paradójicamente, la alergia inició el concepto de medicina personalizada, ahora que otras disciplinas se han dado cuenta de la necesidad de este tipo de enfoque del tratamiento, la alergia parece estar abandonando esta senda. Parece que tendemos a preparar tratamientos generales para grandes grupos de población y sin personalización, basados en extractos completos, totalmente regulados y sin posibilidades de adecuar las fórmulas para cada paciente. Estamos abandonando las fórmulas magistrales, y esas vacunas que hace años se preparaban para el pastor alérgico al epitelio de sus cabras, y que le permitía seguir con su vida. Algo habrá que hacer con los pacientes polisensibilizados, por mucho que nos empeñemos en decir que no se deben mezclar alérgenos diferentes. Sin duda, el desafío está en nuestras manos, y la vacunología moderna debería poder ayudarnos.

Tengo alergia a los alimentos, ¿cómo lo trato?

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La alergia alimentaria supone un problema de salud muy severo. Durante la última década el número de pacientes alérgicos a algún alimento se ha incrementado considerablemente y esta tendencia continúa en aumento. Aunque en términos generales no supone un riesgo para la vida, en algunos casos las reacciones pueden resultar fatales y provocar incluso la muerte. En este contexto, el impacto psicosocial que produce es muy serio y termina afectando a los hábitos sociales de los pacientes.

A día de hoy no existe un tratamiento específico para la alergia alimentaria y la mayoría de los especialistas, después de un diagnóstico más o menos detallado y acertado, recomiendan cómo medida más eficaz, la evitación del alimento. Esta medida, aunque evidentemente eficaz, en muchas ocasiones no soluciona el problema debido al riesgo de contaminaciones o trazas de los alérgenos responsables en preparados. Esta medida ha demostrado, en muchas ocasiones, provocar daños importantes en la nutrición de los pacientes, especialmente en niños pequeños y con alergias a varios alimentos esenciales.

Por otro lado, el tratamiento farmacológico únicamente puede ser usado cuando se desencadena una reacción tras el consumo del alimento. En ese caso, los fármacos lo que hacen es aliviar los síntomas o rescatar al paciente.

Finalmente, la inmunoterapia específica con los alimentos responsables se postula cómo una alternativa real para curar a los pacientes. En la actualidad no existen productos eficaces para ningún alimento pero existen numerosos estudios dirigidos al desarrollo de productos. En esta línea existen tres vías diferentes:

• Inmunoterapia subcutánea. Consiste en preparar extractos a partir de los alimentos responsables y administrarlos en forma de inyecciones. Los estudios preliminares parecen ser prometedores. También se están ensayando algunos productos no específicos que podrían inducir la tolerancia necesaria
• Inmunoterapia sublingual. Básicamente es la misma que la anterior, pero en este caso la administración se realiza a través de gotas en la boca. Los resultados han sido también parcialmente eficaces
• Desensibilización oral. Este método se ha extendido ampliamente durante los últimos años y copa numerosas publicaciones científicas. Básicamente consiste en administrar cantidades crecientes del alimento en cuestión, empezando por dosis muy pequeñas, para que el organismo vaya creando una tolerancia inmunológica. Requieren una administración continua durante largos períodos para mantener su efecto ya que su interrupción vuelve rápidamente al estado alérgico inicial. Aunque no hay un claro consenso en el método, dosis, frecuencia, o protocolos de administración, los estudios que se han publicado refieren altos niveles de eficacia, aunque deben de ser valorados en su correcta medida. Estudios aún no publicados han demostrado que en ocasiones se induce tolerancia a algunos alérgenos/proteínas pero provoca sensibilización a otros, induciendo reacciones graves e inesperadas. Debe hacerse un seguimiento exhaustivo del paciente.

Alergia a veneno de Himenópteros

Los himenópteros comprenden uno de los órdenes de insectos con más representantes  e incluyen especies tan conocidas como las avispas, las abejas o las hormigas, entre otros. Es de sobra conocido que sus picaduras causan un intenso dolor y se caracterizan por una hinchazón del área afectada. Sin embargo, en determinadas ocasiones, las picaduras de estos insectos pueden provocar serias reacciones alérgicas e incluso la muerte. El veneno está formado por diferentes compuestos biológicos entre los que destacan las aminas biógenas (compuestos vasodilatadores que producen vasodilatación y permeabilidad, lo que favorece la distribución del veneno y el dolor), pequeños péptidos básicos y fosfolipasa (efecto citotóxico, hemolítico y neurotóxico) y proteínas/enzimas de alto peso molecular como la hialuronidasa. Precisamente estos últimos son los que actúan como alérgenos desencadenando las reacciones alérgicas en pacientes.

Aunque la prevalencia real de pacientes alérgicos a veneno de himenópteros es desconocida, se estima que entre el 0,5 y el 9% de la población puede ser alérgica. Se calcula que aproximadamente entre 3 y 50 personas por cada 100 millones de habitantes, mueren cada año por esta causa. Entre las principales causas que determinan la mortalidad por veneno de Himenopteros destacan el tipo de insecto, la edad, padecer enfermedades cardiovasculares y/o respiratorias o la mastocitosis (enfermedad caracterizada por un aumento significativo de la población de mastocitos, células del sistema inmune implicadas en las reacciones alérgicas por la liberación de histamina).

El diagnóstico de la alergia venenos se realiza en base a la historia clínica del paciente, a pruebas cutáneas con el propio veneno y a la presencia de IgE específica en el suero del paciente, aunque hay bastantes controversias en estos resultados. Hoy en día también existen problemas en el diagnóstico del alérgeno/alérgenos responsables y de las fuentes a las que el paciente está sensibilizado, debido a la alta reactividad cruzada entre venenos. Esto significa que en muchas ocasiones el paciente puede no estar correctamente diagnosticado, y por tanto, el tratamiento no ser suficientemente efectivo. Se estima que la utilización de alérgenos recombinantes podría ayudar significativamente en este aspecto.

El tratamiento a base de inyectar el propio veneno en el paciente alérgico es hoy en día el único tratamiento eficaz que se conoce. Diferentes estudios han demostrado el poder curativo de la inmunoterapia frente a venenos, aunque es considerablemente más eficaz en avispas que en abejas. Aunque las recomendaciones de uso dependen significativamente entre países y organismos, en general, se recomienda su uso en pacientes que sufren reacciones sistémicas moderadas. La seguridad del tratamiento ha sido ampliamente demostrada aunque en ocasiones se han recogido reacciones adversas entre un 2 y un 20% de los pacientes tratados. Sin duda, vacunas con alérgenos recombinantes donde se reduzca la alergenicidad de estos se postulan como una buena alternativa de futuro.

En resumen, la alergia a veneno de himenópteros constituye una patología importante, con un importante riesgo para las personas que lo padecen. La única vía para tratar la enfermedad pasa por la inmunoterapia con extractos del propio veneno, y hasta ahora los resultados que se han obtenido han sido muy satisfactorios.

El primer centenario de la Inmunoterapia

El primer tratamiento con éxito de la enfermedad alérgica, publicado por los ingleses Noon y Freeman, estará de celebración durante el recién estrenado 2011, al cumplirse el primer centenario del empleo de la inmunoterapia como herramienta útil, capaz de revertir la enfermedad alérgica. Pero que la inmunoterapia cumpla 100 años no significa que antes otros científicos no hubiesen puesto las primeras bases de lo que significa el término Alergia (del griego allos=diferente y ergon=reacción). En 1906, Von Pirquet observó que ciertas sustancias presentes en el aire, en los alimentos o en los objetos, eran capaces de producir una reacción inmunológica adversa en personas que entraban en contacto con ellas. Definió por primera vez a estas sustancias como “alergenos”. En 1864, Salter había descrito la correlación existente entre el asma y la inhalación de partículas de origen animal y vegetal. En el siglo XVII, Ramazzini detalló las reacciones que sufrían panaderos, cuidadores de animales o personas que trabajaban con vegetales al contacto con estas sustancias. En 1552 Cardano ya había observado la relación existente entre factores externos y dificultades respiratorias, en concreto con almohadas de plumas. Podríamos seguir remontándonos hasta la Grecia clásica, donde el padre de la medicina, Hipócrates, exponía perfectamente los síntomas de la alergia aunque sin llamarla por este nombre.

Pero sin duda, la gran contribución de Noon y Freeman fue reconocer al polen como causante de la enfermedad alérgica. Basándose en los conocimientos previos de Jenner con la vacuna de la tuberculosis, fueron capaces de inducir inmunidad y tolerancia inyectando en los pacientes el polen al que sus pacientes eran alérgicos.

Cien años después, tanto el conocimiento de la enfermedad alérgica como su tratamiento han progresado de forma importante. Sin embargo, lo más significativo es que los principios que Noon y Freeman establecieron, siguen hoy vivos. Aunque la calidad de los extractos ha mejorado significativamente y la estandarización ha hecho de estas vacunas productos farmacéuticos de alta calidad, el principio activo y la esencia del tratamiento se siguen conservando. Sabemos y hemos demostrado que la inmunoterapia es capaz de revertir el asma alérgico, la rinoconjuntivitis alérgica, la dermatitis atópica y las alergias producidas por picaduras de insectos. Hemos realizado estudios de seguridad y eficacia de las vacunas, conocemos resultados de su efecto a corto, medio y largo plazo, sabemos mucho acerca de los mecanismos inmunológicos implicados tanto en la enfermedad como durante el tratamiento y por supuesto, cada vez conocemos más sobre el agente causante y su naturaleza, propiedades, funciones y características. Esto ha conducido a que la inmunoterapia sea hoy reconocida como una herramienta eficaz para tratar la alergia y los detractores de hace 20 años se hayan quedado sin argumentos científicos para no recomendarla.

Sin duda, esto no significa que debamos parar aquí o que hemos llegado a la meta. Es necesario seguir trabajando en mejorar al máximo el producto que le tenemos que facilitar al paciente. Esto, y el desarrollo de tratamientos para otras variantes alérgicas, principalmente la alimentaria, son el gran desafío al que nos enfrentamos en los próximos años. La alergia es ya hoy en día reconocida como una enfermedad de alta prevalencia, y el número de afectados se incrementa significativamente cada año.

El tratamiento de la alergia

Durante el año 2011 celebraremos el centenario del uso de la inmunoterapia como medida terapéutica para el tratamiento de la enfermedad alérgica. En estos 100 años las vacunas, conocidas también como extractos alergénicos, han evolucionado significativamente hasta convertirse en preparados farmacéuticos de alta calidad. Por lo tanto, entre aquel primer preparado, administrado en 1911 por Noon y Freeman en Londres, y las vacunas actuales, se ha producido una evolución significativa cuya composición y efectos han sido estudiados durante el último siglo. Sin embargo, los fundamentos en los que aquellos primeros extractos se basaban y los actuales, apenas han variado en todo este tiempo.

El famoso refrán español “¿No quieres caldo?, pues toma dos tazas”, puede ser una forma de explicar lo que ocurre con la inmunoterapia. Lo que este dicho viene a decirnos es que por si no fuera bastante lo que el alérgico tiene encima, lo que hacemos es dar más cantidad para agravar la situación.  Bueno, pues muy lejos de la realidad, porque durante muchos años y en cientos de estudios se ha puesto de manifiesto que precisamente las segundas tazas son las que curan. En términos generales, la inmunoterapia consiste en la administración del agente responsable de la alergia en aquellos pacientes que la padecen. Esto es, si un paciente es alérgico a cualquiera de los miles de granos de polen a los que nos exponemos durante la época primaveral, la inmunoterapia consiste en tratar de que el paciente no reconozca como extrañas esas partículas, acostumbrando a que el sistema inmune no las reconozca como agentes agresivos. Para ello, lo que se administra son cantidades controladas de ese polen con el fin de que el organismo se familiarice al encontrarse con estas partículas en nuestro organismo.

Formas de administración de la inmunoterapia se han ensayado por diferentes vías, incluida la nasal o la sublingual, pero sin duda, la vía inyectada ha demostrado ser la más eficaz con diferencia, respecto a las anteriores, puesto que garantiza un estrecho contacto de la vacuna con el organismo, estimulando directamente las células y los mecanismos implicados,  responsabiliza más al paciente a tener que ponerse la dosis y da una garantía indiscutible al ser administrada por un profesional.

Con el avance de la farmacología han surgido diferentes productos que reducen de forma significativa los síntomas asociados a la alergia. Estos compuestos, más o menos eficaces dependiendo de la agresividad con la que actúan y los efectos secundarios que pueden producir, han demostrado ser eficaces, pero desgraciadamente, no para curar de forma definitiva la enfermedad, sino para producir una reducción de síntomas durante los momentos álgidos de la enfermedad. Aunque obviamente son una buena solución para incrementar la calidad de vida del paciente, éstos no revierten la enfermedad, sino que la enmascaran, haciendo que un elevado porcentaje de pacientes terminen desarrollando enfermedades mucho más severas como el asma alérgico.

Por lo tanto, la inmunoterapia específica con extractos alergénicos, obtenidos de fuentes naturales, se ha constituido como la única vía capaz de cambiar el curso de la enfermedad y hacer que el paciente recupere el estado asintomático normal. Es cierto que la evolución de estos tratamientos es lenta. Se requiere una media de 3 a 5 años de tratamiento y una constancia y un rigor en el paciente a la hora de administrarse las dosis adecuadas en los tiempos indicados. Estos inconvenientes secundarios se compensan con un incremento gradual de la calidad de vida y el no tener que depender continuamente de un cargamento de comprimidos anuales cada vez que la primavera asoma.