Composición de la vacuna frente a COVID-19. Excipientes con capacidad potencial de disparar una respuesta alérgica a la vacuna
En los últimos días no dejan de aparecer comentarios e informaciones relacionadas con las reacciones adversas de las vacunas contra el coronavirus, el peligro de la administración de material genético del virus, sus potenciales efectos perjudiciales a largo plazo, y un largo etcétera de mensajes de todo tipo, no todos ellos con demasiados fundamentos científicos. Los típicos efectos adversos, entre los que se pueden incluir dolor local, mareo, cefaleas, malestar, etc, ya han sido descritos en los ensayos clínicos, por cierto, con baja repercusión, y ninguno se sale de los efectos descritos en cualquier medicamento o vacuna. Sin embargo, posiblemente la reacción adversa con más consistencia científica, sea la producida como consecuencia de una reacción alérgica. Y digo la que tiene más fundamento, no por frecuente o relacionada con el virus, sino porque, a día de hoy, es la que más explicación científica tiene.
Las vacunas de Pfizer y Moderna consisten en cadenas de RNA mensajero del virus, que forma parte de la sustancia activa de la vacuna, encerradas en una diminuta cápsula de naturaleza lipídica (nanopartícula lipídica). Esta nanopartícula confiere al RNA cierta protección a la degradación, facilita su transporte y estimula la activación de la respuesta inmunológica. Las nanopartículas lipídicas de las dos compañías difieren levemente en la composición, pero básicamente, ambas están formadas por lípidos inactivos sintéticos. Ambas vacunas tienen en común dos compuestos, el polietilenglicol y el colesterol. Además, las dos contienen sacarosa y solución salina que le confiere un carácter líquido, imprescindible para la administración. La vacuna de Oxford tiene una naturaleza levemente diferente, basada en partículas víricas, y entre sus excipientes contiene polisorbato-80, un compuesto estabilizante que se usa en la mayoría de otras vacunas.
Son precisamente el polietilenglicol y el polisorbato-80 los dos compuestos que pueden ser responsables de las reacciones adversas alérgicas a las vacunas, y no aquellos compuestos relacionados con el virus (partículas o el RNA). El polietilenglicol y diferentes tipos de polisorbatos se usan en la fabricación de lociones, cremas y de otros numerosos medicamentos disponibles para muchas enfermedades. Su capacidad de producir reacciones en pacientes alérgicos está claramente demostrada, aunque la prevalencia es realmente baja. Estudios previos han confirmado cómo ambos compuestos son capaces de producir respuesta inmunitaria no relacionada con la respuesta alérgica (IgG e IgM), pero es precisamente en los pacientes alérgicos a estos compuestos, donde se ha detectado IgE específica frente a ellos (respuesta alérgica).
El polietilenglicol y LOS polisorbatoS son los únicos excipientes que hasta el momento se han identificado como potenciales agentes alergénicos presentes en las vacunas frente al coronavirus. los pacientes alérgicos a estas sustancias, o a otras que formen parte de la composición de la vacuna, deberíaN evitar la vacunación.
Estos resultados son realmente importantes porque, por un lado ponen de manifiesto que pacientes no alérgicos no tienen por qué experimentar este tipo de reacciones, pero además, evidencian que no cualquier paciente alérgico, o los pacientes con alergias graves cómo las alimentarias o a venenos, deben evitar la vacunación frente al coronavirus. Únicamente los pacientes diagnosticados por sufrir reacciones alérgicas mediadas por polietilenglicol, polisorbatos u otros componentes que formen parte de los excipientes de las vacunas, deberían evitar la vacunación.
Un grupo de físicos norteamericanos han empezado a crear partículas víricas sin material genético, con el objetivo de investigar la estructura del coronavirus y entender así su resistencia a las diferentes situaciones ambientales, especialmente a la temperatura y a la humedad. Hemos interiorizado que con la llegada del calor y el buen tiempo la pandemia se reducirá, o incluso terminará, porque los virus no serán viables, pero a día de hoy faltan resultados científicos que corroboren todo esto. No conocemos cómo se transportan los virus en el aire, ni si permanecen en la atmósfera, o si los aires a condicionados en espacios cerrados pueden suponer un reservorio.
Los informáticos estudian cómo los ordenadores pueden ayudarnos a controlar la pandemia a través de la inteligencia artificial. Existen modelos que están ayudando a entender cómo puede extenderse el virus, a predecir por donde se distribuirá, o incluso como puede ser su evolución infectiva en base a las características genéticas y a su capacidad de mutación.
Las matemáticas se afanan en crear modelos y predicciones a partir de los datos disponibles, que nos hagan conocer la evolución de la enfermedad y nos predigan como aplanar la famosa curva. En un estudio recientemente publicado en Lancet, los autores combinaron un modelo de transmisión estocástica con los datos de COVID-19 en Wuhan, origen de la pandemia, con el objetivo de calcular la probabilidad de expansión en diferentes áreas y como se generarían los brotes en otras ciudades del mundo. Igualmente, un grupo de españoles ha publicado recientemente un modelo matemático de expansión del virus en base a las infecciones no detectadas.
En toda esta crisis no podemos olvidar tampoco el concepto de One Health del que se ha oído hablar realmente poco, y eso que una de las hipótesis más plausibles de la pandemia es el salto del pangolín al humano. La veterinaria tiene también mucho que decir en la enfermedad. Aunque a día de hoy únicamente se han reportado dos casos de presencia de coronavirus a nivel mundial en perros, (pero no significa que no pueda haber alguno más), parece que está demostrado que los perros son resistentes al virus, en el estado en que le conocemos. Y digo parece porque son más bien resultados observacionales y de baja prevalencia, que no derivados de estudios científicos concluyentes. En cambio, aunque apenas se han reportado otros dos casos en gatos, parece que los felinos son más propenso a desarrollar la enfermedad, e incluso se ha barajado la posibilidad de que, junto a los hurones, que también replican bien al virus, pudieran servir como modelos animales para el estudio de determinados fármacos. Recientemente se ha informado que un tigre del zoo de Nueva York ha dado positivo al SARS-CoV-2 después de que su cuidador fuera también positivo. Sin embargo, todo esto tiene una importancia mayúscula. Si bien no se ha observado un contagio de animales, no hay datos suficientes al respecto y parece urgente la necesidad de empezar a investigar en detalle. Una transmisión del virus a animales que forman parte de nuestra cadena alimentaria sería dramático.
Por último, y aunque es cierto que en España todos somos expertos en cualquier materia, somos fáciles a la hora de criticar y, como en el fútbol, siempre conocemos mejor que nadie la alineación que debe haber en el campo y vemos rápidamente los errores de los demás, en este caso, y como buen español, voy a permitirme echar de menos en toda ésta crisis a la epidemiología como ciencia predictiva y preventiva, a la medicina de precisión y en cierto modo, a la sociología. Tengo que decir que, aunque estoy cumpliendo a rajatabla, discrepo del confinamiento masivo, prolongado y pernicioso tanto para nuestra salud física y psicológica, como de nuestro sistema inmune, al que estamos sometidos como sociedad y que ya está causando problemas terribles a nuestra economía y al estado de bienestar de todos, sin excepción. Nuestra sociedad tiene herramientas, conocimientos y profesionales suficientes como para hacer un plan de control y “epidemiología de precisión”. Me permitiré usar el símil de los bombardeos de la segunda guerra mundial, indiscriminados, ineficaces, terriblemente dañinos, y si se me permite, hasta inútiles en muchas ocasiones para alcanzar el objetivo que se pretendía. En cambio, la eliminación precisa de los objetivos con misiles teledirigidos siempre resultó mucho más eficaz a la hora de eliminar los objetivos y minimizar daños. Otros países lo han hecho, lo han trabajado, han invertido en prevención y lucha real contra el problema. Indudablemente llegamos tarde, pero hago un reclamo a tomar medidas eficientes basadas en los diagnósticos preventivos, a los confinamientos lógicos y estudiados y a una atención sin reparar en gastos para cada uno de nuestros enfermos. En mi humilde opinión, tenemos un desafío como sociedad que no estamos sabiendo gestionar.
El 14 de Mayo de 1776, el inglés Jenner inyectaba el primer esbozo de vacuna a un niño sano de 8 años, para combatir la temible viruela que asolaba en aquella época a la población europea y americana. Pocos años después, en 1803, el español Balmis se embarcaba en la primera vacunación masiva de la historia alrededor del mundo. El objetivo era vacunar a todos los ciudadanos que habitaban el imperio español de América y Asia frente a la viruela, y terminaron vacunando, incluso, a los pueblos cercanos que se autodeclaraban enemigos del imperio. Desde entonces, la vacunación se ha convertido en una potente herramienta de prevención de enfermedades que ha cambiado la historia de la humanidad.
Hoy nos enfrentamos a una tragedia de consecuencias mundiales. El SARS-CoV-2, popularmente conocido por coronavirus y causante de COVID-19 es posiblemente la mayor pandemia mundial conocida hasta ahora. La pandemia no sólo ha alterado ya nuestro ritmo normal de vida, sino que además ya está teniendo repercusiones mundiales que modificarán el futuro de la humanidad, muchas de ellas inciertas a día de hoy.
Pero centrémonos en lo que me concierne y en el campo que más conozco, que es el científico. En estos últimos días he leído decenas de trabajos y publicaciones con las experiencias de quienes están trabajando en primera línea para atajar el desastre de la enfermedad. Investigadores, epidemiólogos, médicos, matemáticos de todo el mundo están publicando numerosos trabajos para aportar su granito de arena. Yo me he centrado exclusivamente en aquellas publicaciones que llevan un aval científico. Mi objetivo es recoger de forma muy breve todo esto y especular sobre qué tratamientos podríamos plantearnos para combatir el COVID-19. Lamentablemente no he trabajado nunca en el sector de los virus, con lo que mi conocimiento es limitado en este sector, pero sí en vacunas e inmunoterapia durante más de 20 años. Reconozco mis limitaciones en enfermedades infecciosas, en farmacología, en epidemiología y en muchas cosas más, por lo que todo lo que exprese a continuación no es más que una tormenta de ideas que debería ser contrastada con expertos de todas las disciplinas.
Para empezar, me atrevo a decir que ahora mismono necesitamos una vacuna, ya no estamos a tiempo. No necesitamos un método de prevenir el contagio de la enfermedad de inmediato. Esto teníamos que haberlo pensado antes. La crisis del SARS-CoV, hace más de 15 años nos avisó, pero sólo hubo una demanda temporal, ceñida al período de duración del brote. Más aun, el porcentaje de la población afectada fue limitado y se pudo controlar con fármacos. Hoy se sabe que la región infectiva del SARS-CoV-2 tiene un 92,2% de homología con la de SARS-CoV. Muy posiblemente, si en aquel momento se hubiera reaccionado, podríamos disponer de una vacuna y haber realizado vacunaciones masivas, que aunque no fuese eficaz al 100%, podría haber dado resultados y evitado la pandemia. ¿Significa esto que no tenemos que desarrollar una vacuna? Definitivamente es necesario desarrollarla. Ya hay prototipos en marcha que llegarán en poco más de un año. Ahora es el momento de la cabeza fría, no trabajar con la emoción de la situación que ahora vivimos. No es necesaria una vacuna para controlar el COVID-19. Cientos de pequeñas compañías se han lanzado a secuenciar y buscar una región del SARS-CoV-2. Recibo a diario decenas de propuestas y anuncios de empresa que dan soporte científico-técnico que empieza por: Nuestra tecnología ayuda a trabajar contra el COVID-19, o, nuestras plataformas esperaban al COVID-19. Si nos enfocamos en eso, tendremos la misma justificación que ocurrió con el SARS-CoV para no llegar a término con la vacuna. Las vacunas que estén en marcha deben tener en cuenta las regiones infectivas de los coronavirus, y no del SARS-CoV-2 exclusivamente. Hay que buscar regiones comunes de diferentes coronavirus, identificar proteínas claves del virus y fabricar vacunas de más amplio espectro que, gracias a reactividad cruzada, puedan atenuar y controlar brotes futuros de un SARS-CoV-3, 4 ó 5. Igual que tenemos biobancos de numerosos tejidos biológicos, tal vez la OMS y otros organismos mundiales debería plantearse políticas de bancos de vacunas.
No es el momento de las vacunas. Ya llegamos tarde. Es el momento de sentarse a desarrollar vacunas para el coronavirus en general, que puedaN atenuar posibles brotes de nuevas variantes víricas
¿Y qué pasa con el tratamiento? Las enfermedades víricas raramente se tratan con éxito con un único fármaco. La alternativa son los cócteles de varias sustancias que bloqueen la progresión del virus desde diferentes frentes. Brevemente, hoy se conoce que SARS-CoV-2 se une al receptor de la célula humana ACE2 a través de la protuberancia que le da el nombre de coronavirus, donde se sitúa la proteína S. Tras este anclaje, el virus infecta a la célula con su cadena de RNA. Ya tenemos 3 puntos estratégicos: la proteína S del virus, el receptor ACE2 y todo el mecanismo necesario para replicar el RNA del virus, los conocidos retrovirales. Pero además, el virus está formado por una cápside proteica (además de la S, están las proteínas E y M), lo que le convierte en un objetivo estratégico de nuestro sistema inmune para producir frente a él una respuesta humoral a base de anticuerpos, y una respuesta celular a través de los conocidos linfocitos CD4+ y CD8+. El mecanismo inmunológico del virus ya ha sido identificado en un paciente que se ha curado de COVID-19. Por lo tanto, imitemos lo que ha hecho nuestro sistema inmune. A los 3 puntos estratégicos anteriores se nos une ahora el buscar anticuerpos de pacientes que hayan superado la enfermedad, y ser capaces de estimular la respuesta celular, bien con adyuvantes o bien con mediadores, como los interferones.
El tratamiento de las enfermedades víricas raramente se controla con un único fármaco. Por ello, conocer el funcionamiento del virus y de la enfermedad proporciona las pistas necesarias para entender por dónde se puede abordar su eliminación
Se nos abre un abanico de posibilidades donde los pacientes agudos podrían ser tratados mediante inmunización pasiva, a base de transfusiones que contengan anticuerpos neutralizantes de individuos que hayan superado la enfermedad. Más aún, estas transfusiones pueden activarse con particular víricas o proteínas S recombinantes del virus que activen más aun la inmunización pasiva in vitro, de manera que el paciente que recibe la transfusión empiece a neutralizar el virus. Esto añadido a medidas combinadas de choque con retrovirales, bloqueantes o inhibidores del ACE2 que reduzcan el punto de unión del virus, y administrando estimulantes de la respuesta celular, como interferón, o incluso adyuvantes pueden ser una solución. Desde el punto de vista de seguridad del paciente es necesario estudiar si todo esto constituye “una bomba”, pero el tiempo apremia. Los modelos animales de COVID-19 no están perfeccionados aún al 100% por lo que los resultados que se obtengan de animales puede que no sean totalmente extrapolables al humano.
¿Es posible trabajar con todos los niveles de defensa a la vez? Aquí nos enfrentamos a otro problema mayor. Algunos de estos fármacos podrían no estar aprobados por las agencias reguladoras, pero más aún, no han demostrado eficacia clínica para la enfermedad. Sin embargo, nos enfrentamos a una pandemia sin procedentes y el uso compasivo para enfermos que pueden ser terminales parece una necesidad. Es necesario actuar rápido pero siempre bajo el paraguas de la responsabilidad y de proteger a todos los pacientes. Aquí no me cabe la mínima duda de que, desde su responsabilidad, todos están haciendo lo que está en sus manos.
Más que nunca se necesita un equipo que coordine la enfermedad, con visión estratégica, científica y conocimiento de a dónde queremos llegar. Es el momento de juntar diferentes disciplinas y pensar como una supermind que nos haga ver todos los puntos de vista. Es el momento de olvidarnos de intereses particulares. La vida de miles de personas está en riesgo. Hemos llegado tarde a salvar la de miles, no esperemos más. Y cada uno de esos, podemos ser nosotros…
Biológicos, vacunas, fármacos, anticuerpos policlonales. Las alternativas para combatir al COVID-19
El SARS-CoV-2 pertenece a la familia de los coronavirus, virus respiratorios esféricos formados por una única cadena positiva de RNA asociada a nucleoproteinas y envuelto por una cápside de matriz proteica, con unas protuberancias glicoproteicas que le confieren el aspecto de una corona. Y por cierto, los virus no tienen entidad de vida y no se encuadran dentro de ninguno de los cinco reinos de seres vivos.
Poco después de conocerse la capacidad infectiva del SARS CoV-2 y de haber infectado ya a miles de personas en diferentes partes del mundo, numerosos centros de investigación, tanto públicos como privados, se pusieron manos a la obra contra la epidemia. A todos los que trabajamos en el mundo de las vacunas empezaron a llegarnos propuestas para trabajar en consorcios científicos y a optar a partidas económicas para buscar la forma de combatir al virus.
A día de hoy hay ya abiertas diferentes y esperanzadoras líneas de trabajo, tanto terapéuticas como preventivas, que por otro lado, se incrementan cada día. Entre las más prometedoras, nos encontramos:
Los retrovirales, fármacos que inhiben la capacidad del RNA del virus de replicarse, lo que evitaría la multiplicación de éste. Estos fármacos se usan actualmente para combatir al virus del SIDA y están en fase de estudio para el virus del ébola.
Anticuerpos policlonales anti-proteínas del virus. La farmacéutica Takeda ha iniciado esta estrategia terapéutica para tratar a pacientes infectados y en los que se está desarrollando la enfermedad. Consistiría en coger muestras de plasma de pacientes que ya han pasado la infección y se han curado, y utilizar los anticuerpos que su propio cuerpo fabricó para combatir al virus con éxito. Algo similar está haciendo la farmacéutica española Grifols que ha acelerado la producción de plasma con anticuerpos específicos anti-COVID 19.
Los biológicos basados en anticuerpos monoclonales que bloquean el receptor de la célula humana que el virus necesita para anclarse. Inhibiendo estos receptores, el virus no puede unirse a la célula ni provocar la infección.
La también española Pharmamar ha empezado a investigar con algunos de sus compuestos anticancerígenos, entre ellos la aplidina, y que sería capaz de evitar la multiplicación del virus dentro de la célula.
Las vacunas, son sin duda la mayor esperanza para controlar la enfermedad. Hasta el momento, 36 compañías especializadas en vacunas han informado que han iniciado programas para buscar una vacuna que haga frente al COVID-19. Sin embargo, será necesario esperar al menos un año hasta que puedan conseguirse, ya que hay una serie de etapas que cubrir, como son: la identificación del genoma vírico (esta información está ya disponible); la fabricación industrial adecuada para humanos; los ensayos en animales para confirmar la ausencia de toxicidad y la generación de anticuerpos neutralizantes; y por último, los ensayos en humanos. Los laboratorios han empezado ya a trabajar con diferentes versiones, desde vacunas mRNA combinadas con nanopartículas, vacunas siRNA (RNA de interferencia), o vacunas de DNA, a las vacunas más convencionales con plataformas ya establecidas para otros virus y en las que trabajan las Big Pharmas.
La inteligencia artificial ha entrado también a competir a la hora de la fabricación de vacunas. La americana Epivax, especializada en herramientas computacionales in silico, está combinando, a través de modelos predictivos, las regiones infectivas del virus con las proteínas que activan la cascada de defensa del sistema inmune humano (MHCII), y ha empezado ya a identificar las regiones del virus que deberían estar presentes en las vacunas. Mateon Therapeutics está utilizando también inteligencia artificial para encontrar pequeñas moléculas antivirales bloqueantes de catepsinas, por ejemplo, que hasta el momento han dado buenos resultados en otros coronavirus.
La humanidad se enfrenta a un nuevo desafío, que superaremos cómo ya ha pasado con otras epidemias mucho más letales a lo largo de nuestra historia. Según el bioestadístico de la Organización Mundial de la Salud, Ian Longini, y de acuerdo a las características del virus y cómo se está comportando, 2/3 de la humanidad habrán estado en contacto con el virus en pocos años. Las autoridades no están teniendo en cuenta que, aparte de las cifras oficiales, ya habrá otros miles de personas en todo el mundo que habrán estado en contacto con el virus, y que habrán superado la infección de forma asintomática pero que fueron o pueden haberse convertido en transmisores durante un período. El sistema inmune de estos individuos habrá controlado la infección y el SARS-CoV-2 será un agente vírico más a que estuvieron expuestos, como hoy lo son muchos otros. En este caso, lo más importante es conocer cuántas personas podrá infectar a su vez una persona que ya haya contraído el virus, en el período que es infectivo, y que todavía está sin confirmar (es lo que se conoce como factor R0). En el caso del COVID-19 se estima que el valor R0 oscila entre 1,5 y 3,5.
Confiemos, por lo tanto, en la ciencia, en nuestro propio sistema inmune, y hagamos lo que esté en nuestras manos para prevenir la dispersión, pero que personalmente no creo que pase ni por el pánico, ni por hundir nuestras economías haciendo cuarentenas de evitación.
Una proteína está formada por aminoácidos que constituyen su unidad biológica básica. Por lo tanto, si miramos “con lupa” una proteína lo que nos encontramos son decenas o cientos de aminoácidos, plegados ordenadamente. Sin embargo y adicionalmente, las proteínas son además capaces de estimular una reacción inmunológica cuando entran en contacto con un organismo extraño. Veamos esto un poco más en detalle.
Dentro de las proteínas, existen regiones formadas por unos pocos aminoácidos (6-12 aprox), que tienen una función inmunológica vital. Es decir, estas regiones, conocidas como epítopos, son las que tienen la capacidad de hacer reaccionar, reconocer o estimular diferentes receptores o células del sistema inmune. Básicamente, lo que ocurre cuando cualquier proteína se introduce en un organismo, es que las llamadas células presentadoras de antígenos (CPA) captan estas proteínas extrañas, las cortan en pequeños fragmentos (y siempre son los mismos fragmentos) y las exponen en su superficie. Una vez en la superficie de las CPA, reaccionan, estimulan o inducen una respuesta de otros componentes del sistema inmunológico, activando una cascada de reacciones que, dependiendo del tipo de reacción serán más o menos beneficiosas. Por lo tanto, desde un punto de vista inmunológico, lo que vemos en una proteína cuando usamos “la lupa inmunológica” son los epítopos.
A día de hoy, los epítopos se han convertido en las unidades inmunológicas básicas y funcionales de las proteínas y han pasado a ser fundamentales en la estrategia para el diseño de todo tipo de vacunas, productos para diagnóstico, estudios de enfermedades inmunológicas, etc. El objetivo que subyace en esta estrategia de utilización de los péptidos es seleccionar los más apropiados en base a la respuesta que se desea conseguir, facilitar al sistema inmune su procesamiento y dirigir la estimulación de las células que provocarán una respuesta beneficiosa. Imaginemos una enfermedad provocada por un agente infeccioso. Imaginemos también que somos capaces de encontrar qué partes específicas de sus proteínas son claves para su supervivencia o para infectarnos. Parece lógico pensar que si le proporcionamos esta información con antelación a nuestro sistema inmune, y lo preparamos para que tan pronto como el agente infeccioso entre en contacto con nosotros dirija el ataque a sus puntos vitales, podemos tener una batalla ganada rápidamente. Pues bien, básicamente este el concepto en el que se está trabajando en profundidad desde hace algunos años y que empieza a dar frutos importantes.
En definitiva, a día de hoy sabemos que las unidades inmunológicas básicas de las proteínas son los epítopos. Estos epítopos tienen la capacidad de estimular y disparar una respuesta dirigida del sistema inmune, de manera que faciliten el efecto deseado. Sus efectos se han convertido ya en una realidad no sólo para vacunas infecciosas, sino para diferentes inmunoterapias, métodos de diagnóstico o tratamientos, y en un futuro no muy lejano pueden hacernos ganar batallas importantes para nuestra salud. Evidentemente, el gran desafío ahora consiste en identificar cuáles de estos epítopos son aquellos más beneficiosos y los que cumplen mejor con nuestras expectativas. Arduo trabajo.
Jerónimo Carnés 